Insulinoresistenza fisiologica: la resistenza all’insulina non è solo patologia

Rivisitazione dell’articolo originariamente pubblicato in 2 parti il 30 dicembre 2014 su vivereinforma.it con il titolo “Resistenza all’insulina: patologia o fisiologia?”.

La resistenza insulinica o insulino-resistenza (IR) è una condizione metabolica in cui i recettori dell’insulina sono più sordi all’azione di questo ormone nel favorire le sue funzioni.

Ad esempio, uno stato di insulino-resistenza richiede livelli di insulina più alti del normale in risposta ai pasti per regolare la glicemia e favorire una normale captazione dei nutrienti da parte dei principali tessuti insulino-sensibili.

Ma nonostante la IR venga normalmente associata ad uno stato patologico, le variazioni della sensibilità/resistenza insulinica nell’uomo sano rivestono un ruolo fisiologico, ovvero normale. Un approfondimento ulteriore merita  il concetto di insulino-resistenza fisiologica, distinta dalla forma patologica a cui in genere si fa riferimento (1,2,3,4). L’articolo propone una panoramica generale su questo fenomeno meno conosciuto e sui contesti in cui si manifesta.

Insulino-resistenza patologica

L’IR patologica si manifesta quando i recettori dei tessuti insulino-sensibili accusano una ridotta sensibilità cronica all’azione dell’insulina, in particolare nell’uptake di glucosio, ma anche per altri scopi (come la regolazione dell’appetito). Ciò si verifica, ad esempio, quando i tessuti sono cronicamente esposti ad elevati livelli di insulina (5). La IR patologica è la caratteristica centrale della sindrome da insulino-resistenza (IRS), lo stato precursore del diabete di tipo 2, e per questo nota anche come pre-diabete. 

Alterazioni fisiologiche della sensibilità insulinica (IS)

Nella normalità la sensibilità insulinica (IS) viene alterata da diversi fattori come la dieta, gli orari della giornata, l’attività fisica, il sesso, l’età, lo stile di vita, il movimento, la massa muscolare, la massa grassa e la sua distribuzione. 

Ad esempio, la IS è soggetta a variazioni circadiane andando riducendosi nel corso della giornata (6). Nel soggetto magro e sano la IS subisce un decremento nel digiuno prolungato (circa 48 ore) (7).

Pur con meno muscolo e più grasso, il sesso femminile tende ad essere più insulino-sensibile rispetto alla controparte (8). La IS e la tolleranza al glucosio mostrano anche un declino associato all’età, nonostante la possibilità che ciò sia legato allo stile di vita più che all’età di per sé (9). Alti livelli di grasso provocano un peggioramento della IR, più rilevabile nei soggetti con accumulo di grasso viscerale e sottocutaneo addominale (fenotipo androide) che in quelli con accumulo gluteo-femorale o periferico (fenotipo ginoide) (10).

L’attività fisica migliora la IS in maniera marcata sia nel breve che nel lungo termine, e sia nel soggetto sano che insulino-resistente (11). Anche l’aumento della massa muscolare favorisce un miglioramento cronico della sensibilità insulinica, e dato che il muscolo è uno dei principali tessuti insulino-sensibili, una maggiore massa muscolare è riconosciuta come un fattore di protezione verso molte patologie, come la stessa insulino-resistenza patologica (12).

Cenni generali su insulino-resistenza e dieta nella fisiologia

Nel contesto fisiologico la sensibilità insulinica (IS) viene condizionata da molti fattori dietetici.

L’eccesso calorico provoca IR, e alcuni studi suggeriscono che il surplus calorico mediante l’eccesso di grassi peggiori la IR più dello stesso surplus da carboidrati (13,14), nonostante l’iperalimentazione a lungo termine sia di per sé associata a questo peggioramento (15). La restrizione calorica, al contrario, produce un generale miglioramento della sensibilità insulinica indipendentemente dalle proporzioni di grassi e carboidrati nella dieta (16).

Le proteine stimolano l’insulina favorendo la clearance ematica del glucosio, e contribuendo quindi a regolare la glicemia (17). Ad esempio, alcuni supplementi proteici molto insulinogenici (proteine del siero di latte) sono stati proposti per il trattamento della IR patologica e del diabete di tipo 2 (18,19). La dieta iperproteica ha un impatto tendenzialmente positivo sulla IS, anche se sul lungo termine esiste la possibilità di un peggioramento (5).

È possibile che una dieta più ricca di grassi monoinsaturi e polinsaturi migliori la IS rispetto a una dieta ricca di grassi saturi, poiché questi ultimi hanno un effetto tendenzialmente negativo sulla IS quando assunti in elevate quantità (20). Nonostante si sostenga il contrario, nella ricerca è stato messo in discussione che nell’uomo sano alcuni aspetti della qualità dei carboidrati (indice glicemico, struttura, composizione) abbiano un impatto rilevante sulla sensibilità insulinica (21,22).

Ciclo di glucosio-acidi grassi (o ciclo di Randle)

Uno dei principali meccanismi implicati nell’instaurarsi dell’insulino-resistenza fisiologica è il ciclo glucosio-acidi grassi, proposto da Randle nel 1963 per riconoscere il principio di competizione tra substrati energetici.

Dopo varie rivisitazioni, Randle definì i due principali punti che caratterizzavano questo principio: (23)

• l’ingestione di carboidrati promuove l’ossidazione di glucosio e lo stoccaggio di glucosio e grassi, inibendo la liberazione dei grassi dalle riserve (lipolisi) e la loro ossidazione;
• l’ingestione di grassi e/o restrizione di carboidrati promuovono l’ossidazione dei grassi, il loro deposito, e l’inibizione dell’ossidazione e dell’accumulo di glucosio;

Il ciclo di Randle, perlomeno nelle sue rivisitazioni, spiega anche che i meccanismi regolatori sull’utilizzo energetico dei grassi e dei carboidrati sono influenzati dalla disponibilità dei carboidrati nella dieta. Come approfondito in altra sede, ridurre l’introito di carboidrati provoca un aumento dell’impiego energetico di grassi, viceversa aumentare l’introito di carboidrati riduce l’impiego energetico dei grassi.

Insulino-resistenza fisiologica e ciclo di Randle

Il ciclo di Randle spiega anche i meccanismi di sviluppo della IR. Ridurre i carboidrati aumenta la disponibilità ematica di acidi grassi liberi (FFA) mediante un aumento della lipolisi. Le cellule quindi migliorano nel tempo la capacità di ossidare acidi grassi, e parallelamente riducono le richieste di glucosio inibendone l’uptake cellulare.

Questa situazione crea uno stato di inflessibilità metabolica “inversa” (24), osservata ad esempio nelle diete low carb-high fat (LCHF), in particolare nelle diete chetogeniche. Pur instaurando uno stato di IR fisiologica, le diete chetogeniche dimostrano però un miglioramento nella sensibilità insulinica nei soggetti con IR patologica in partenza (25).

Come accennato sopra, anche il digiuno prolungato causa IR fisiologica. In questo caso avviene un progressivo aumento dei livelli plasmatici di FFA, e se a 12 ore il grado di IR non è significativo, a 48 ore questo stato è ben osservabile (7). L’esposizione prolungata ad elevati livelli di FFA nel sangue (come nel digiuno prolungato o nelle diete chetogeniche) porta ad adattamenti che riducono le richieste di glucosio grazie anche a questo stato di IR fisiologica e transitoria, che può essere rovesciata in breve tempo reintroducendo i carboidrati (3).

“[…] uno stato di insulino-resistenza può essere raggiunto quando un eccesso di acidi grassi e corpi chetonici rilasciati dal tessuto adiposo […] riduce l’utilizzo del glucosio inibendo l’assorbimento [e] l’ossidazione del glucosio, la sintesi del glicogeno e l’aumento della gluconeogenesi. […] questo ha portato a supportare l’idea che l’insulino-resistenza sia una reazione fisiologica normale e reversibile legata al tipo di substrato fornito al tessuto.” (Wang & Mariman, 2008) (1)

Insulino-resistenza fisiologica e cervello: teoria del “cervello egoista”

La IR fisiologica ha anche lo scopo di mantenere un’alta disponibilità di glucosio per il cervello, organo che, tranne alcune eccezioni, necessita di questo combustibile per la sopravvivenza (1).

Non essendo capace di utilizzare direttamente gli acidi grassi a scopo energetico, in condizioni normali il cervello usa quasi esclusivamente glucosio (26) e per questo rientra nei tessuti glucosio-dipendenti.

Poiché la IR fisiologica riduce l’impiego energetico di glucosio da parte dei tessuti, questo substrato viene reso più disponibile proprio per il cervello, secondo quella che è stata denominata “selfish brain theory” (teoria del cervello egoista) (1).

Il cervello è completamente dipendente dal glucosio solo in presenza di una quantità di carboidrati cronicamente superiore a certi livelli minimi (>70-100 g/die), perciò è in realtà condizionatamente dipendente da questo substrato. Quando si instaura lo stato di chetosi fisiologica in seguito a un adattamento a lungo termine detto keto-adaptation (tradotto come adattamento chetotico), il cervello soddisfa fino al 75% delle richieste energetiche da una fonte non-glucidica, cioè i corpi chetonici (27).

Quindi nelle diete chetogeniche (≤50 g/die) le richieste totali di glucosio da parte del cervello si riducono non solo grazie alla IR fisiologica, ma grazie anche al fatto che il cervello ne riduce in maniera importante le richieste giornaliere rispetto alla normalità.

Conclusioni

L’insulino-resistenza fisiologica è uno stato metabolico benigno che nel soggetto sano si instaura con la dieta chetogenica o fortemente ipoglucidica, o con il digiuno prolungato di almeno 48 ore. Questa situazione è causata da un abbassamento dei livelli di insulina e della glicemia, e un conseguente aumento delle concentrazioni di acidi grassi liberi (FFA).

La IR fisiologica è una situazione che concorre a risparmiare glucosio, in maniera da renderlo disponibile per il cervello nelle situazioni in cui il suo approvvigionamento dall’esterno è scarso o assente. Per questo la IR fisiologica rientra nei vari adattamenti metabolici che caratterizzano il cosiddetto adattamento chetotico (keto-adaptation), ovvero la capacità del metabolismo di adattarsi allo scarso apporto di carboidrati prolungato.

“Come il digiuno [a lungo termine], le diete chetogeniche possono causare sintomi dello pseudo-diabete da digiuno […] ma lo pseudo-diabete da digiuno è benefico e […] può contrastare il diabete di tipo 2.” (Blagosklonny, 2019) (4)

Riferimenti:

1. Wang P, Mariman EC. Insulin resistance in an energy-centered perspective. Physiol Behav. 2008 May 23;94(2):198-205.
2. Szendroedi et al. The role of mitochondria in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2011 Sep 13;8(2):92-103.
3. Caminhotto Rde O, Lima FB. Impaired glucose tolerance in low-carbohydrate diet: maybe only a physiological state. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Dec;305(12):E1521.
4. Blagosklonny MV. The mystery of the ketogenic diet: benevolent pseudo-diabetes. Cell Cycle. 2019; 18(18): 2157–2163.
5. Rietman et al. High dietary protein intake, reducing or eliciting insulin resistance? Eur J Clin Nutr. 2014 Sep;68(9):973-9.
6. Gibson T, Jarrett RJ. Diurnal variation in insulin sensitivity. Lancet. 1972 Nov 4;2(7784):947-8.
7. Bergman et al. Effects of fasting on insulin action and glucose kinetics in lean and obese men and women. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Oct;293(4):E1103-11.
8. Lundsgaard A, Kiens B. Gender differences in skeletal muscle substrate metabolism – molecular mechanisms and insulin sensitivity. Front Endocrinol. 2014, Nov 13.
9. Karakelides et al. Age, obesity, and sex effects on insulin sensitivity and skeletal muscle mitochondrial function. Diabetes. 2010 Jan;59(1):89-97.
10. Kwok KHM et al. Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications.Exp Mol Med . 2016 Mar 11;48(3):e215.
11. Jensen et al. The role of skeletal muscle glycogen breakdown for regulation of insulin sensitivity by exercise. Front Physiol. 2011 Dec 30;2:112.
12. Mukund K, Subramaniam S. Skeletal muscle: A review of molecular structure and function, in health and disease. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2020 Jan-Feb; 12(1): e1462.
13. Adochio RL. Early responses of insulin signaling to high-carbohydrate and high-fat overfeeding. Nutr Metab (Lond). 2009; 6: 37.
14. Baba NH et al. Diet composition affects weight gain, adiposity and blood parameters in healthy human volunteers. Nutr Res. 1999;19: 1313–1326.
15. Bray GA, Bouchard C. The biology of human overfeeding: A systematic review. Obes Rev. 2020 Sep;21(9):e13040.
16. Kirk et al. Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gastroenterology. May 2009; 136(5): 1552–1560.
17. El Khoury D, Hwalla N. Metabolic and appetite hormone responses of hyperinsulinemic normoglycemic males to meals with varied macronutrient compositions. Ann Nutr Metab. 2010;57(1):59-67.
18. Sousa et al. Dietary whey protein lessens several risk factors for metabolic diseases: a review. Lipids Health Dis. 2012; 11: 67.
19. Mignone LE et al. Whey protein: The “whey” forward for treatment of type 2 diabetes? World J Diabetes. 2015 Oct 25; 6(14): 1274–1284.
20. Galgani et al. Effect of the dietary fat quality on insulin sensitivity. Br J Nutr. 2008 Sep;100(3):471-9.
21. McClenaghan NH. Determining the relationship between dietary carbohydrate intake and insulin resistance. Nutr Res Rev. 2005 Dec;18(2):222-40.
22. Sacks FM et al. Effects of high vs low glycemic index of dietary carbohydrate on cardiovascular disease risk factors and insulin sensitivity: the OmniCarb randomized clinical trial. JAMA . 2014 Dec 17;312(23):2531-41.
23. Randle PJ. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes/Metab Rev 1998;14:263–83.
24. Burke LM. Re-examining high-fat diets for sports performance: did we call the ‘nail in the coffin’ too soon? Sports Med. 2015 Nov;45 Suppl 1:S33-49.
25. Paoli et al. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets. Eur J Clin Nutr. Aug 2013; 67(8): 789–796.
26. Cahill GF Jr. Starvation in man. Clin Endocrinol Metab. 1976 Jul;5(2):397-415.
27. Owen et al. Brain metabolism during fasting. J Clin Invest. 1967 October; 46(10): 1589–1595.